Multe celule canceroase se pot împărți la nesfârșit, lovind un „comutator de nemurire”, un truc pe care celelalte tipuri de celule nu le pot efectua. Acum, cercetătorii au descoperit o modalitate de a scurtcircuita această comutare, care poate încetini sau opri răspândirea a peste 50 de tipuri de cancer, inclusiv tipul de cancer la creier de care senatorul John McCain a murit de luna trecută.
În noul studiu, cercetătorii au examinat celulele canceroase de glioblastom care au fost îndepărtate de la pacienții cu cancer, descoperind că un segment minuscul dintr-o proteină comună numită GABP a fost cheia pentru a permite celulelor canceroase să activeze așa-numitul comutator de imortalitate. Când cercetătorii au eliminat acel segment de proteine, celulele canceroase - atât în vasele de laborator, cât și atunci când au fost transplantate la șoareci - și-au încetat înmulțirea vorace și s-au comportat ca niște simple celule muritoare.
Cercetătorii, conduși de Joseph Costello, profesor de neurochirurgie și expert în neuro-oncologie la Universitatea din California, San Francisco, au spus că speră să dezvolte un medicament care ar putea inhiba doar acel mic segment de GABP, care privează celulele canceroase din cheia lor. la comutator evitând în același timp rănirea altor celule. (Costello a dezvăluit în studiu că el și un coautor sunt fondatorii Telo Therapeutics, care este parteneriat cu compania farmaceutică GlaxoSmithKline pentru a căuta molecule mici care au potențial ca medicamente.)
Rezultatele au fost publicate astăzi (10 septembrie) în revista Cancer Cell.
Diviziunea necontrolată
O semnătură a celulelor canceroase este abilitatea lor de a împărți necontrolat. Aproape toate celelele celule pot împărți doar un număr stabilit de ori înainte de a muri. Principalele excepții sunt celulele stem, care se pot împărți de-a lungul vieții unui organism pentru a reumple toate celelele celule care mor, cum ar fi celulele din sânge și piele.
Întinderile de viață celulară sunt stabilite de structuri numite telomere, care acoperă capetele cromozomilor, servind ca agleturi pe o țesătură. Cu fiecare diviziune celulară, telomerele devin puțin mai scurte, până când, în cele din urmă, sunt prea scurte pentru a proteja integritatea cromozomilor. Atunci se oprește diviziunea celulară.
Celulele stem scapă de această mortalitate prin utilizarea telomerazei, o enzimă care reconstruiește telomerul. Într-un mod indirect, multe celule canceroase fac mult același lucru, prin exploatarea mutațiilor într-o genă numită TERT, scurt pentru telomeraza inversă a transcriptazei. Celulele canceroase care pot activa această genă se pot diviza, la fel ca celulele stem, la nesfârșit.
Oamenii de știință au înțeles utilizarea de ani buni a comutatorului de imortalitate. Cercetări anterioare au descoperit că peste 90 la sută dintre tumori au mutații care permit creșterilor să activeze expresia TERT și să producă telomerază. Dar medicamentele pentru cancer care blochează pur și simplu telomeraza s-au dovedit a fi prea toxice pentru pacienți, deoarece medicamentele sufocă celulele stem, de asemenea, limitând capacitatea pacientului de a produce noi celule sanguine și alte celule vitale.
Concentrându-se pe glioblastom, cea mai agresivă formă de cancer la creier, grupul lui Costello a descoperit o modalitate de a limita accesul la comutatorul de imortalitate numai pentru celulele canceroase, care economisesc celulele stem. Mai exact, cercetătorii au descoperit că celulele canceroase foloseau o parte din proteina GABP, numită GABPbeta1L, pentru a activa comutatorul.
Proteina GABP este folosită de multe tipuri de celule pentru o multitudine de sarcini, astfel încât inhibarea acestei proteine ar avea efecte adverse în întregul corp. Cercetătorii au experimentat în schimb eliminarea numai a elementului GABPbeta1L, folosind instrumentul de editare a genelor CRISPR pentru a face acest lucru.
Și a funcționat. Proteina GABP lipsită de beta1L a avut un efect dăunător asupra celulelor canceroase, dar niciun efect asupra altor celule, conform experimentelor pe care cercetătorii au făcut-o în vasele de laborator și la șoareci.
"Aceste descoperiri sugereaza ca subunitatea beta1L este o noua tinta promitatoare pentru medicul glioblastom agresiv si, probabil, pentru multe alte tipuri de cancer cu mutatii ale promotorului TERT", a declarat Costello intr-un comunicat de presa.
Tinta glioblastomului?
Fiul lui Beau Biden, McCain și fostul vicepreședinte Joe Biden, au murit din cauza glioblastomelor. Deși nu se știe public dacă forma lor de glioblastom a avut mutații ale promotorului TERT, Costello a spus Live Science că este probabil, având în vedere că se estimează că 83% dintre glioblastoame au astfel de mutații.
Dr. John Laterra, co-lider al programului de cancer cerebral la Johns Hopkins Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center din Baltimore, care nu a făcut parte din această cercetare, a declarat că rezultatele „au o potențială ridicată, având în vedere rolul cunoscut al TERT în conducerea imortalitatea celulelor canceroase și malignitatea gliomului.
"Rezultatele oferă un argument convingător pentru lucrările viitoare îndreptate către identificarea care inhibă GABPbeta1L sau alte autorități de reglementare a capacității GAPB de a activa comutatorul de imortalitate", a declarat Laterra Live Science.
El a adăugat că va fi important să reproducem acest experiment în alte modele de tumori, de preferință în cele derivate direct din probele de pacient. De asemenea, deși celulele canceroase deja deficiente în GABPbeta1L au crescut mai puțin agresiv după transplantul la șoareci, este nevoie de mai multă muncă la șoareci, a spus Laterra. Cercetătorii trebuie să proiecteze un experiment pentru a determina dacă cancerul care s-a dezvoltat deja la șoareci poate fi oprit prin blocarea sau eliminarea GABPbeta1L, a spus el.
Costello a spus că grupul său și alți colaboratori vor urmări două abordări în paralel: crearea unui medicament cu molecule mici, care vizează GABPbeta1L și dezvoltarea unei terapii bazate pe CRISPR, care pot modifica genele umane, astfel încât să nu producă GABPbeta1L. Abordarea CRISPR a fost realizată pentru celulele canceroase umane transplantate la șoareci în acest experiment. Cercetătorii lucrează cu GSK la fostul proiect. Ambele abordări sunt totuși extrem de experimentale și vor dura câțiva ani pentru a se dezvolta, a spus Costello pentru Live Science.
